Venų ir arterijų trombozė išsamiai

Tai visuomenės sveikatos specialistų daug kartų aprašyta rimta sveikatos problema. Visuomenę stengiamasi supažindinti su giliųjų venų trombozės (GVT) rizika skrendant lėktuvu ilgais maršrutais, su plaučių embolijos (PE) dideliu dažniu pacientams po rimtų chirurginių operacijų,  dėl venų tromboembolijos (VTE) .1, 2 Venų tromboembolija (VTE) – tai trečioji dažniausia širdies ir kraujagyslių liga po išeminės širdies ligos ir insulto. Mirtingumo rizika, susijusi su VTE yra pastovi: apie 12% VTE atvejų išsivystę hospitalizuotiems pacientams yra mirtini.3, 40 

Pacientų, kuriems atliekamos didelės ortopedinės operacijos, pavyzdžiui, klubo ar kelio sąnario protezavimas, ar operacija dėl šlaunikaulio lūžimo, GVT rizika yra ypač didelė. Nepaisant  gausybės įrodymų, kad profilaktinis gydymas veiksmingai mažina GVT, PE ir mirtinos PE riziką, nepakankama profilaktika išlieka rimta problema.3, 57

Sergant širdies ir kraujagyslių ligomis trombozė taip pat vaidina svarbų vaidmenį. Kraujo krešuliai vainikinėse arterijose sukelia ūmų koronarinį sindromą, o susidarantys širdies ertmėse kraujo krešuliai esant  prieširdžių virpėjimui yra pagrindinė insulto priežastis.4, 5

Sveikame organizme kraujo krešėjimas užtikrina, kad organizmas nenukraujuotų – tai gynybinė reakcija. Jai atsvara – krešulio tirpdymas – fibrinolyzė, trombolyzė. Tarp šių dviejų priešingų procesų yra glaudus ryšys ir savireguliacijos mechanizmų pagalba tarp jų yra palaikoma pusiausvyra – organizmas nenukraujuoja, bet ir kraujas kraujagyslėse nesukreša.

 I. Kraujo krešėjimas ir fibrinolizė

Normalus kraujo krešėjimas – ginybinis gyvybiškai svarbus organizmo procesas

Normalus fiziologinis atsakas, kuris neleidžia pažeidus kraujagyslę organizmui nukraujuoti, vadinamas hemostaze.6 Išsamus hemostazės mechanizmų žinojimas – tai raktas suprasti pagrindines patologines būkles, susijusias su tromboze, tokias kaip venų tromboembolija (VTE), aterotrombozė (trombozė arterijoje, kuri įvyksta įplyšus aterosklerotinei plokštelei).

Pagrindiniai hemostazės etapai:

  • Pažeidus kraujagyslę, kraujagyslė susitraukia, ir kraujo tėkmė sulėtėja.
  • Prie pažeistos kraujagyslės sienelės prilimpa kraujyje cirkuliuojantys trombocitai.
  • Šio proceso metu iš trombocitų išssiskiria visa eilė aktyvių medžiagų, kurios savo ruožtu pradeda visą eile sudėtingų  fermentinių reakcijų, kuriose dalyvauja krešėjimo baltymai. Šių sudėtingų reakcijų pasekoje formuojasi fibrino tinklas (netirpus baltymas) ir susidaro kraujo krešulys.

 

Description: http://www.thrombosisadviser.com/html/images/plus.gifDescription: Vessel wall chart: clot initiation, formation and fibrinolysis

Hemostazės schema

Hemostazė – tai puikiai suderintas procesas, kuris išlaiko kraujo apytakos sistemos vientisumą.10 Tačiau šio proceso pusiausvyra gali sutrikti, ir tai sukelia įvairias ligas, kartais net mirtinas.11

Krešėjimo procesas, sukeliantis hemostazę, apima sudėtingą fermentinių reakcijų rinkinį, kuriose dalyvauja apytikriai 30 skirtingų baltymų.14 Galutinis šių reakcijų rezultatas -  tirpų baltymą fibrinogeną paversti  į netirpius fibrino siūlus. Į šiuos siūlus įsipina kraujo ląstelės (trombocitai, eritrocitai ir kt) ir susidaro stabilus kraujo krešulys.

Dešimtmečiais buvo įsivaizduojama, kad krešėjimo kaskada prasideda dviem atskirais būdais, vadinamais išorine ir vidine reakcijų kaskadomis.15  Tačiau laikui bėgant tapo aišku, kad šios kaskados organizme nefunkcionuoja kaip lygiagrečios nepriklausomos sistemos.

Tai, kad išorinės kaskados audinių faktorius, VIIa faktoriaus kompleksas, aktyvina abiejų sistemų faktorius leidžia daryti prielaidą, kad šios sistemos susijusios. Šis atradimas kartu su vis geresniu įvairių ląstelių, ypač trombocitų, vaidmens supratimu nulėmė ląstelinio krešėjimo modelio atsiradimą. Skirtingai negu senesnis, išorinių ir vidinių kaskadų modelis, ląstelinis modelis apima svarbias sąveikas tarp ląstelių, tiesiogiai dalyvaujančių hemostazės procese (pavyzdžiui, audinių faktorių (TF) turinčių ląstelių ir trombocitų), ir krešėjimo faktorių.  Šis modelis tiksliau atspindi sąveikas tarp ląstelių aktyvumo ir krešėjimo baltymų, kurios nulemia kraujo krešulio susiformavimą ir hemostazę.15

Ląstelinis modelis teigia, kad ant audinių faktorių turinčių ląstelių ir ant trombocitų membranos yra vietos, kur vyksta specifinių krešėjimo faktorių aktyvinimas.15 Šio modelio pagrindas – trijų fazių procesas: iniciacija, stiprinimas ir trombino veikimas. Iniciacija prasideda pažeidus kraujagyslę, kai audinių faktorių turinčios ląstelės prisijungia prie VII faktoriaus ir aktyviną jį. Dėl to pagaminamas nedidelis trombino kiekis. Stiprinimo fazėje trombinas aktyvina trombocitus ir kofaktorius. Protrombinazės kompleksas (kurio sudėtyje prisijungusių prie aktyvuotų trombocitų yra Xa faktoriaus ir kofaktorių) nulemia trombino gamybos protrūkį, kuris sukelia krešulio formavimosi trečiąją fazę.

Xa faktorius vaidina pagrindinį vaidmenį koaguliacjos procese, kuris, remiantis tiek senesniu išoriniu/vidiniu modeliu, tiek ir nauju ląsteliniu modeliu, sukelia hemostazę.

Krešėjimo kaskada paleidžiama, kai dėl kraujagyslės pažeidimo kraujas susiliečia su TF-turinčiomis ląstelėmis. Xa faktorius, kartu su aktyvuotu V (Va) faktoriumi, kuris yra kofaktorius, išplečia krešėjimą paversdamas protrombiną (II faktorių) trombinu (IIa faktoriumi).15

Vykstant paskutinei pakopai trombinas paleidžia tirpaus baltymo fibrinogeno virsmą į netirpius fibrino siūlus. Trombinas taip pat aktyvina XIII faktorių, kuris, sudarydamas kryžminę jungtį su fibrinu, stabilizuoja krešulį. Susidaręs fibrino tinklas pagauna ir sulaiko savyje kraujo ląsteles (trombocitus ir (arba) eritrocitus).6

Kraujo krešėjimo sutrikimai

Hemostazė gali būti tiek per didelė, tiek ir per maža. Abi būklės yra pavojingos sveikatai.

Dėl perteklinio krešėjimo susidaro trombai, kurie potencialiai gali sustabdyti kraujo tėkmę. Tai dažna problema, ypač hospitalizuotų ir imobilizuotų pacientų tarpe. Pavyzdžiui, nuo venų tromboembolijos Europos Sąjungos šalyse kasmet suserga ar dėl jos miršta daugiau kaip milijonas žmonių.12 Arterijų trombozė yra ūmaus koronarinio sindromo ( tame tarpe ir miokardo infarkto), išeminio smegenų insulto priežastis.

Gausus kraujavimas išsivysto kai trūksta kai kurių krešėjimo faktorių, pavyzdžiui, sergant hemofilija.13

 


 Fibrinolizė: kraujo tėkmės atstatymas

Fibrinolizė, kaip rodo pavadinimas, yra procesas, kuris tirpdo fibriną ir tuo pačiu ardo krešulį. Normaliai organizme savireguliacijos mechanizmais palaikoma pusiausvyra tarp krešulių formavimosi ir jų ardymo.

Pagrindinį vaidmenį fibrino siūlų ardyme vaidina baltymas, plazminas, kuris susidaro iš neaktyvaus plazminogeno. Krešulių formavimosi pradžioje plazminogeno aktyvatoriai slopinami. Laikui bėgant endotelio ląstelės pradeda išskirti audinių fibrinogeno aktyvatorius, dėl ko susidaro plazminas, kuris pradeda ardyti krešulį kai kraujagyslės sienelės struktūros vientisumas jau būma atstatytas. Fibrinolizė turi prasidėti pradinėse hemostazės stadijose, kad būtų atstatyta normali kraujo tėkmė. Gydant ūmias, pavojingas gyvybei trombozines būkles, tokias kaip miokardo infarktas, naudojami preparatai, plazminogeną paverčiantys plazminu.

II. Ligos susijusios su tromboze

Trombozė – dažna ir potencialiai gyvybei pavojinga būklė. Ji vystosi, kai dėl tam tikrų priežasčių yra išardoma pusiausvyra tarp krešėjimo ir trombolizės, ir organizmas nespėja laiku išardyti susidariusių krešulių. Tai sukelia ženklų pavojų sveikatai.

Trombui formuojantis arterijose, vystosi:

  • Ūmius koronarinius sindomus ( nestabilią krūtinės anginą, miokardo infarką).
  • Išeminį smegenų insultą, praeinančius smegenų išemijos priepuolius.

Trombui užkimšus arteriją, krauju neaprūpinami už arterijos esantys audiniai, kas sukelia jų mirtį. Jautriausi kraujo trūkumui yra širdies bei smegenų audiniai. Tačiau infarktas gali įvykti ir kituose organuose – inkstuose, akyse. Lėtai siaurėjant kojų arterijoms, vystosi periferinių arterijų liga. Jos patogenezėje trombozė taip pat vaidina ne menką vaidmenį.

Širdies ir kraujagyslių ligos – tai dažniausia mirties priežastis išsivysčiusiose šalyse. Koronarinė širdies liga (KŠL) yra dažniausia širdies ir kraujagyslių ligų forma. Esant KŠL, aterosklerozė pažeidžia vainikinių arterijų sieneles, dėl to lengvai formuojasi trombai. Ūmaus koronarinio sindromo simptomai ir sunkumas (nestabili angina ir miokardo infarktas) varijuoja priklausomai nuo to, kokiu laipsniu trombai užkemša vainikines arterijas.5, 23, 24, 231

Arterijose trombai dažniausiai susidaro dėl plyšusios aterosklerotinės plokšelės. Pirmiausia reaguoja trombocitai, kurie atpažysta kraujagyslės sienelės vientisumą, lipa prie defekto, toliau aktyvuojama visa krešėjimo kaskada. Arterijose susidariusių trombų pagrindą sudaro fibrino siūlai ir trombocitai, todėl šie trombai vadinami baltaisiais. Būtend dėl to arterinės trombozės profilaktikai yra efektyviausi preparatai, kurie veikia trombocitų sulipimą – trombocitų agregaciją mažinantys, antiagregantai.

 

Trombui formuojantis venose, vystosi:

  • Giliųjų venų trombozė (GVT).
  • Plaučių trombembolija (PTE).

Esant išsiplėtusioms paviršinėms kojų venoms jose taip pat jose neretai susiformuoja trombai.

Išeminis insultas gali vystytis ne tik susiformavus trombui smegenų arterijose, bet ir atkeliavus jam iš kitos vietos. Toks keliaujantis trombas vadinamas embolu ir dažniausiai atkeliauja iš širdies ermių. Širdyje trombai susidaro esant širdies ritmo sutikimui, tokiam kaip prieširdžių virpėjimas.5, 8, 18

 

Giliosiose venose susiformavę trombai (VTE) sukelia kojų kraujotakos sutikimus ( koja ištinsta, pamėlynuoja,  skauda), nes kraujas negali normaliai ištekėti iš galūnės. Tačiau tokiam trombui atitrūkus ir nukeliavus į plaučius, užkimšus plaučių arterija , įvyksta plaučių trombembolija (PTE) – kyla gyvybei grėsminga situacija. Europoje dėl PTE kasmet miršta daugiau kaip pusė milijono žmonių.12 Tai dvigubai daugiau nei miršta nuo ŽIV, krūties vėžio ir eismo įvykių kartu.21

Be šios komplikacijos, dėl VTE gali likti ir vietinių pasėkmių, t.y. išsivystyti potrombozinis sindromas (PTS) ir plautinė hipertenzija.8

Trombui susidaryti venose lemiamą reikšmę turi kraujo tėkmės sulėtėjimas ir eritrocitų (raudonųjų kraujo kūnelių) sulipimas vienas su kitu, kas paleidžia tolesnę krešėjimo kaskadą. Venose susiformavusiuose trombuose vyrauja eritrocitai, todėl šie tormbai vadinami raudonaisiais. Dėl tokio trombų vystymosi mechanizmo venose, jų profilaktikai efektyviausi yra preparatai veikiantys krešėjimo faktorius – antikoaguliantai.

Description: http://www.thrombosisadviser.com/html/flash/content/ClotFormation_video_LaunchButton_248x170.jpg

III. Trombozės rizikos veiksniai

Širdies infarkto ir išeminio insulto rizikos veiksniai:

Veiksniai, kurių negalima pakeisti:

•                    Vyriška lytis.

•                    Amžius: vyrams >45 m., moterims >55 m.(arba po menopauzės).

•                    Paveldėjimas (jei artimi giminaičiai sirgo miokardo infarktu ar insultu  arba mirė nuo šių ligų).

Veiksniai, kuriuos galima pakeisti:

•                    Padidėjęs arterinis kraujospūdis.

•                    Padidėjęs lipidų (cholesterolio) kiekis kraujyje.

•                    Rūkymas.

•                    Padidėjusi gliukozės koncentracija kraujyje arba cukrinis diabetes.

•                    Metabolinis sindromas.

•                    Nutukimas, ypač pilvinio tipo.

•                    Stresas.

•                    Mažas fizinis aktyvumas.

•                    Netinkama mityba.

Mokslinikai randa vis daugiau faktorių, kurie turi įtakos sergamumui Širdies kraujagyslių ligomis, kaip antai padidėjęs fibrinogeno kiekis, audinių plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus kiekio padidėjimas.

Venų trombozės rizikos veiksniai:

•                    Traumos ir operacijos. Kai krešėjimo sistemos aktyvumas yra pernelyg didelis, pavojinga bet kokia trauma ar operacija.

•                    Širdies ligos (širdies nepakankamumas,  išeminė širdies liga)

•                    Kraujo pokyčiai (padidėjusi hemoglobino ir fibrinogeno koncentracija, padidėjęs trombocitų kiekis)

•                    Venų varikozė .

•                    Nejudrumas (pavyzdžiui, paralyžius, hospitalizacija, ilgi skrydžiai lėktuvu, sėdimas darbas, galūnių imobilizacija) .

•                    Vyresnis amžius.

•                    Nutukimas.

•                    Rūkymas .

•                    Praeityje buvę kraujo krešuliai, venų trombozė ar plaučių embolija. Genetinis polinkis į trombų susidarymą, pasireiškiantis 3–7 % gyventojų .

•                    Geriamųjų kontraceptikų, hormonų vartojimas.

•                    Vėžiniai susirgimai.

•                    Nėštumas.

•                    Storojo žarnyno uždegiminės ligos (pavyzdžiui, Krono liga ar opinis kolitas).

•                    Sunki infekcija (pavyzdžiui, pneumonija).

•                    Plaučių liga (pavyzdžiui, emfizema ar lėtinė obstrukcinė plaučių liga LOPL).

IV. Trombozės profilaktika

Trombozės profilaktika pakankamai veiksminga , todėl vaidina labai svarbų vaidmenį, siekiant išvengti komplikacijų ir mažinti mirtinų atvejų dažnį. Profilaktikai taikomos tiek medikamentinės, tiek nemedikamentinės priemonės. Kokias preimones pasirinkti priklauso nuo rizikos patirti trombozę dydžio. Vidutinės ir didelės rizikos pacientams profilaktika dažniausiai papildoma vaistais. Mažos rizikos pacientams gali pakakti dietos, fizinių priemonių, atitinkamų režimo korekcijų.

 

Literatūra

        1 Lapostolle F, Surget V, Borron SW, et al. Severe pulmonary embolism associated with air travel. N Engl J Med. 2001;345(11):779-

     783.

     2 Moll S, Mackman N. Venous thromboembolism: a need for more public awareness and research into mechanisms. Arterioscler    

     Thromb Vasc Biol. 2008;28(3):367-369.

Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, et al. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133(6)(suppl):381S-453S.

Lip GY, Tse HF. Management of atrial fibrillation. Lancet. 2007;370(9587):604-618.

Fuster V, Moreno PR, Fayad ZA, Corti R, Badimon JJ. Atherothrombosis and high-risk plaque: part I: evolving concepts. J Am Coll Cardiol. 2005;46(6):937-954.

Colman RW, Clowes AW, George JN, Goldhaber SZ, Marder VJ. Overview of hemostasis. In: Colman RW, Marder VJ, Clowes AW, George JN, Goldhaber SZ, eds. Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams & Wilkins; 2006:3-16.

7 Tran H, Ginsberg J. Anticoagulant therapy for major arterial and venous thromboembolism. In: Colman RW, Marder VJ, Clowes AW, George JN, Goldhaber SZ, eds. Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams & Wilkins; 2006:1673-1688.

Tapson VF. Acute pulmonary embolism. N Engl J Med. 2008;358(10):1037-1052.

Miller KL, Pollack CV Jr, Peterson ED. Moving from evidence to practice in the care of patients who have acute coronary syndrome. Cardiol Clin. 2006;24(1):87-102.

10 Adams GL, Manson RJ, Turner I, Sindram D, Lawson JH. The balance of thrombosis and hemorrhage in surgery. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21(1):13-24.

11 Heit JA. Venous thromboembolism: disease burden, outcomes and risk factors. J Thromb Haemost. 2005;3(8):1611-1617.

12 Cohen AT, Agnelli G, Anderson FA, et al; VTE Impact Assessment Group in Europe (VITAE). Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost. 2007;98(4):756-764.

13 Mann KG, Butenas S, Brummel K. The dynamics of thrombin formation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(1):17-25.

14 Colman RW, Marder VJJ, Clowes AW. Overview of coagulation, fibrinolysis and their regulation. In: Colman RW, Marder VJ, Clowes AW, George JN, Goldhaber SZ, eds. iHemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams & Wilkins; 2006:17-20.

15 Hoffman M, Monroe DM. Coagulation 2006: a modern view of hemostasis. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21(1):1-11.

16 Mann KG, Brummel K, Butenas S. What is all that thrombin for? J Thromb Haemost. 2003;1(7):1504-1514.

17 Turpie AG. Oral, direct factor Xa inhibitors in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(6):1238-1247.

18 Waldo AL. Anticoagulation: stroke prevention in patients with atrial fibrillation. Med Clin North Am. 2008;92(1):143-159, xi.

19 Harkess JW, Arthroplasty of hip. In: Canale ST, ed. Campbell’s Operative Orthopedics. 10th ed. Philadelphia, PA: Mosby, Inc; 2003. Available at www.mdconsult.com. Accessed February 12, 2008.

20 Bates SM, Ginsberg JS. Clinical practice. Treatment of deep-vein thrombosis. N Engl J Med. 2004;351(3):268-277.

21 Fitzmaurice DA, Murray E. Thromboprophylaxis for adults in hospital. BMJ. 2007;334(7602):1017-1018.

22 Fuster V, Rydén LE, Cannom DS, et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation): developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. Circulation. 2006;114(7):e257-e354.

23 Bassand JP, Hamm CW, Ardissino D, et al; Task Force for Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2007;28(13):1598-1660.

24 Rosamond W, Flegal K, Furie K, et al; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics―2008 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation. 2008;117(4):e25-e146.

25 Turpie AG, Chin BS, Lip GY. Venous thromboembolism: pathophysiology, clinical features, and prevention. BMJ. 2002;325(7369):887-890.

26 Merli GJ. Pathophysiology of venous thrombosis, thrombophilia, and the diagnosis of deep vein thrombosis-pulmonary embolism in the elderly. Clin Geriatr Med. 2006;22(1):75-92, viii-ix.

27 Jerjes-Sanchez C. Venous and arterial thrombosis: a continuous spectrum of the same disease? Eur Heart J. 2005; 26(1):3-4.

28 Lip GY, Blann AD. Thrombogenesis and fibrinolysis in acute coronary syndromes. Important facets of a prothrombotic or hypercoagulable state? J Am Coll Cardiol. 2000;36(7):2044-2046.

29 Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften. S3-Leitlinie. Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE) Version vom 18. März 2009.

30 Alikhan R, Cohen AT, Combe S, et al; MEDENOX Study. Risk factors for venous thromboembolism in hospitalized patients with acute medical illness: analysis of the MEDENOX Study. Arch Intern Med. 2004;164(9):963-968.

31 Kucher N, Koo S, Quiroz R, et al. Electronic alerts to prevent venous thromboembolism among hospitalized patients. N Engl J Med. 2005;352(10):969-977.

32 Seligsohn U, Lubetsky A. Genetic susceptibility to venous thrombosis. N Engl J Med. 2001;344(16):1222-1231.

33 Padanilam BJ, Prystowsky EN. Atrial fibrillation: goals of therapy and management strategies to achieve the goals. Med Clin North Am. 2008;92(1):217-235, xii-xiii.

34 Kannel WB, Benjamin EJ. Status of the epidemiology of atrial fibrillation. Med Clin North Am. 2008 ;92(1):17-40, ix.

35 Li-Saw-Hee FL, Blann AD, Lip GY. A cross-sectional and diurnal study of thrombogenesis among patients with chronic atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2000;35(7):1926-1931.

36 British Heart Foundation. European Cardiovascular Disease Statistics, 2008. http://www.heartstats.org/datapage.asp?id=7683. Accessed March 8, 2008.

37 National Cholesterol Education Program, Third Report of the NCEP Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATPIII). National Cholesterol Education Program. National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute. NIH Publication No. 02-5215. September 2002.

38 Hurlen M, Abdelnoor M, Smith P, Erikssen J, Arnesen H. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction. N Engl J Med. 2002;347(13):969-974.

39 Gorelick PB. Epidemiology of transient ischemic attack and ischemic stroke in patients with underlying cardiovascular disease. Clin Cardiol. 2004;27(5)(suppl 2), II4-II11.

40 Anderson FA Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ, et al. A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The Worcester DVT Study. Arch Intern Med. 1991;151(5):933-938.

41 Buller HR, Sohne M, Middeldorp S. Treatment of venous thromboembolism. J Thromb Haemost. 2005;3(8):1554-1560.

42 Ramzi DW, Leeper KV. DVT and pulmonary embolism: Part I. Diagnosis. Am Fam Physician. 2004;69(12):2829-2836.

43 Kearon C, Hirsh J. Cardiovascular medicine: XVIII. Venous thromboembolism. In: Dale DC, ed. ACP Medicine. New York, NY: WebMD, Inc; 2007:1-15. http://www.acpmedicine.com/acp_home.htm. Accessed February 12, 2008.

44 Stern JB, Abehsera M, Grenet D, et al. Detection of pelvic vein thrombosis by magnetic resonance angiography in patients with acute pulmonary embolism and normal lower limb compression ultrasonography. Chest. 2002;122(1):115-121.

45 Wells PS, Anderson DR, Bormanis J, et al. Value of assessment of pretest probability of deep-vein thrombosis in clinical management. Lancet. 1997;350(9094):1795-1798.

46 Saad WE, Saad N. Computer tomography for venous thromboembolic disease. Radiol Clin North Am. 2007;45(3):423-445.

47 The PIOPED Investigators. Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism. Results of the prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED). The PIOPED Investigators. JAMA. 1990;263(20):2753-2759.

48 Blann AD, Lip GY. Venous thromboembolism. BMJ. 2006;332(7535):215-219.

49 Agmon Y, Khandheria BK, Gentile F, Seward JB. Echocardiographic assessment of the left atrial appendage. J Am Coll Cardiol. 1999;34(7):1867-1877.

50 Rastegar R, Harnick DJ, Weidemann P, et al. Spontaneous echo contrast videodensity is flow-related and is dependent on the relative concentrations of fibrinogen and red blood cells. J Am Coll Cardiol. 2003;41(4):603-610.

51 Anderson JL. ST segment elevation myocardial infarction and complications of myocardial infarction. In: Goldman L, Ausiello D, eds. Cecil Medicine. 23rd ed. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier; 2007. www.mdconsult.com. Accessed February 12, 2008.

52 Waters DH. Acute coronary syndrome: unstable angina and non-ST segment elevation myocardial infarction. In: Goldman L, Ausiello D, eds. Cecil Medicine. 23rd ed. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier; 2007. www.mdconsult.com. Accessed February 12, 2008.

53 Milner KA, Funk M, Richards S, Wilmes RM, Vaccarino V, Krumholz HM. Gender differences in symptom presentation associated with coronary heart disease. Am J Cardiol. 1999;84(4):396-399.

54 Tapson VF, Decousus H, Pini M, et al; IMPROVE Investigators. Venous thromboembolism prophylaxis in acutely ill hospitalized medical patients: findings from the International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism. Chest. 2007;132(3):936-945.

55 Kakkar AK. Prevention of venous thromboembolism in general surgery.In: Colman RW, Marder VJ, Clowes AW, George JN, Goldhaber SZ, eds. Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams & Wilkins; 2006:1361-1367.

56 Motte S, Samama CM, Guay J, Barré J, Borg JY, Rosencher N. Prevention of postoperative venous thromboembolism. Risk assessment and methods of prophylaxis. Can J Anaesth. 2006;53(6)(suppl):S68-S79.

57 Cohen AT, Tapson VF, Bergmann JF, et al; ENDORSE Investigators. Venous thromboembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational cross-sectional study. Lancet. 2008;371(9610):387-394.

58 White RH, Zhou H, Romano PS. Incidence of symptomatic venous thromboembolism after different elective or urgent surgical procedures. Thromb Haemost. 2003;90(3):446-455.

59 Planes A, Vochelle N, Darmon JY, Fagola M, Bellaud M, Huet Y. Risk of deep-venous thrombosis after hospital discharge in patients having undergone total hip replacement: double-blind randomised comparison of enoxaparin versus placebo. Lancet. 1996;348(9022):224-228.

60 Nicolaides AN, Fareed J, Kakkar AK, et al. Prevention and treatment of venous thromboembolism. International Consensus Statement (guidelines according to scientific evidence). Int Angiol. 2006;25(2):101-161.

61 Goldhaber SZ, Tapson VF; DVT FREE Steering Committee. A prospective registry of 5,451 patients with ultrasound-confirmed deep vein thrombosis. Am J Cardiol. 2004;93(2):259-262.

62 Lyman GH, Khorana AA, Falanga A, et al; American Society of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology guideline: recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer. J Clin Oncol. 2007;25(34):5490-5505.

63 Goldhaber SZ. Pulmonary embolism. Lancet. 2004;363(9417):1295-1305.

64 Francis CW. Clinical practice. Prophylaxis for thromboembolism in hospitalized medical patients. N Engl J Med. 2007;356(14):1438-1444.

65 White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation. 2003;107(23)(suppl 1):I4-I8.

66 Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, Petterson TM, O'Fallon WM, Melton LJ 3rd. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study. Arch Intern Med. 2000;160(6):809-815.

67 Cohen AT, Davidson BL, Gallus AS, et al; ARTEMIS Investigators. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. BMJ. 2006;332(7537):325-329.

68 Samama MM, Cohen AT, Darmon JY, et al. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin Study Group. N Engl J Med. 1999;341(11):793-800.

69 Dentali F, Douketis JD, Gianni M, Lim W, Crowther MA. Meta-analysis: anticoagulant prophylaxis to prevent symptomatic venous thromboembolism in hospitalized medical patients. Ann Intern Med. 2007;146(4):278-288.

70 Levine MN, Lee AYY, Kakkar AK. Cancer and Thrombosis. In: Colman RW, Marder VJ, Clowes AW, George JN, Goldhaber SZ, eds. Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams & Wilkins; 2006:1251-1262.

71 Blom JW, Doggen CJ, Osanto S, Rosendaal FR. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk of venous thrombosis. JAMA. 2005;293(6):715-722.

72 Chew HK, Wun T, Harvey D, Zhou H, White RH. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers. Arch Intern Med. 2006;166(4):458-464

73 Kearon C. Natural history of venous thromboembolism. Circulation. 2003;107(23)(suppl 1):I22-I30.

74 Kahn SR. The post-thrombotic syndrome: the forgotten morbidity of deep venous thrombosis. J Thromb Thrombolysis. 2006;21(1):41-48.

75 Haenen JH, Janssen MC, van Langen H, et al. The postthrombotic syndrome in relation to venous hemodynamics, as measured by means of duplex scanning and strain-gauge plethysmography. J Vasc Surg. 1999;29(6):1071-1076.

76 Prandoni P, Lensing AW, Cogo A, et al. The long-term clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med. 1996;125(1):1-7.

77 Pengo V, Lensing AW, Prins MH, et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med. 2004;350(22):2257-2264.

78 Fedullo PF, Auger WR, Kerr KM, Rubin LJ. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med. 2001;345(20):1465-1472.

79 Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA. 2001; 285(18):2370-2375.

80 Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, et al; Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2002;347(23):1825-1833.

81 Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group. Independent predictors of stroke in patients with atrial fibrillation: a systematic review. Neurology. 2007;69(6):546-554.

82 Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA. 2001;285(22):2864-2870.

83 Anderson JL, Adams CD, Antman EM, et al. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction) developed in collaboration with the American College of Emergency Physicians, the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and the Society of Thoracic Surgeons: endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation and the Society for Academic Emergency Medicine. Circulation. 2007;116(7):e148-e304.

84 Vickrey BG, Rector TS, Wickstrom SL, et al. Occurrence of secondary ischemic events among persons with atherosclerotic vascular disease. Stroke. 2002;33(4):901-906.

85 Fletcher GF, Bufalino V, Costa F, et al. Efficacy of drug therapy in the secondary prevention of cardiovascular disease and stroke. Am J Cardiol. 2007;99(6C):1E-35E.

86 Vesely MR, Kelemen MD. Cardiac risk assessment: matching intensity of therapy to risk. Cardiol Clin. 2006;24(1):67-78.

87 Bavry AA, Kumbhani DJ, Helton TJ, Borek PP, Mood GR, Bhatt DL. Late thrombosis of drug-eluting stents: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Med. 2006;119(12):1056-1061.

88 Spyropoulos AC. Investigational treatments of venous thromboembolism. Expert Opin Investig Drugs. 2007;16(4):431-440.

89 Haas S. New oral Xa and IIa inhibitors: updates on clinical trial results. J Thromb Thrombolysis. 2008;25(1):52-60.

90 Spencer FA, Emery C, Lessard D, et al. The Worcester Venous Thromboembolism study: a population-based study of the clinical epidemiology of venous thromboembolism. J Gen Intern Med. 2006;21(7):722-727.

91 Geerts WH, Heit JA, Clagett GP, et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest. 2001;119(1)(suppl):132S-175S.

92 Hirsh J, O'Donnell M, Weitz JI. New anticoagulants. Blood. 2005;105(2):453-463.

93 Hirsh J, Dalen J, Anderson DR, et al. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest. 2001;119(1)(suppl):8S-21S.

94 Verstraete M, Prentice CR, Samama M, Verhaeghe R. A European view on the North American fifth consensus on antithrombotic therapy. Chest. 2000;117(6):1755-1770.

95 Mackman N. Triggers, targets and treatments for thrombosis. Nature. 2008;451(7181):914-918.

96 Haines S, Racine E, Zeolla M. Venous thromboembolism. In: DiPiro J, Talbert R, Yee G, Matzke G, Wells G, Posey L, eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 5th ed. New York, NY: McGraw-Hill Companies, Inc.; 2002:337-373.

97 Shurin SB, Nabel EG. Pharmacogenomics—ready for prime time? N Engl J Med. 2008;358(10):1061-1063.

98 Schwarz UI, Ritchie MD, Bradford Y, et al. Genetic determinants of response to warfarin during initial anticoagulation. N Engl J Med. 2008;358(10):999-1008.

99 Chiquette E, Amato MG, Bussey HI. Comparison of an anticoagulation clinic with usual medical care: anticoagulation control, patient outcomes, and health care costs. Arch Intern Med. 1998;158(15):1641-1647.

100 Mueller RL, Scheidt S. History of drugs for thrombotic disease. Discovery, development, and directions for the future. Circulation. 1994;89(1):432-449.

101 Hirsh J, Bauer KA, Donati MB, Gould M, Samama MM, and Weitz JI. Parenteral Anticoagulants: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) Chest. 2008;133(6)(suppl): 141S–159S.

102 Bick RL, Frenkel EP, Walenga J, Fareed J, Hoppensteadt DA. Unfractionated heparin, low molecular weight heparins, and pentasaccharide: basic mechanism of actions, pharmacology, and clinical use. Hematol Oncol Clin North Am. 2005;19(1):1-51, v.

103 Wu CL. Regional anesthesia and anticoagulation. J Clin Anesth. 2001;13(1):49-58.

104 Warkentin TE, Greinacher A, Koster A, and Lincoff AM. Treatment and Prevention of Heparin-Induced Thrombocytopenia: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008;133(6)(suppl):340S-380S.

105 Weitz JI, Bates SM. New anticoagulants. J Thromb Haemost. 2005;3(8):1843-1853.

106 Frenkel EP, Shen YM, Haley BB. The direct thrombin inhibitors: their role and use for rational anticoagulation. Hematol Oncol Clin North Am. 2005;19(1):119-145, v-vii.

107 Messmore HL Jr, Jeske WP, Wehrmacher W, et al. Antiplatelet agents: current drugs and future trends. Hematol Oncol Clin North Am. 2005;19(1):87-117, vi.

108 Roth GJ. Antiplatelet therapy. In: Colman RW, Marder VJ, Clowes AW, George JN, Goldhaber SZ, eds. Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams & Wilkins; 2006:1725-1737.

109 Plavix [package insert]. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership; 2007.

110 Beebe HG, Dawson DL, Cutler BS, et al. A new pharmacological treatment for intermittent claudication: results of a randomized, multicenter trial. Arch Intern Med. 1999;159(17):2041-2050.

111 National Collaborating Centre for Acute Care. Venous Thromboembolism: Reducing the Risk for Surgical Inpatients. London, England: Royal College of Surgeons of England; 2007:1-163.

112 Roderick P, Ferris G, Wilson K, et al. Towards evidence-based guidelines for the prevention of venous thromboembolism: systematic reviews of mechanical methods, oral anticoagulation, dextran and regional anaesthesia as thromboprophylaxis. Health Technol Assess. 2005;9(49). :iii-iv, ix-x, 1-78.

113 Schulz SL, Stechemesser B, Seeberger U, Meyer D, Kesselring C. Graduated compression stockings for the prevention of venous thromboembolism in surgical patients in the age of low molecular weight heparins. J Thromb Haemost. 2005;3(10):2363-2365.

114 Cohen AT, Skinner JA, Warwick D, Brenkel I. The use of graduated compression stockings in association with fondaparinux in surgery of the hip. A multicentre, multinational, randomised, open-label, parallel-group comparative study. J Bone Joint Surg Br. 2007;89(7):887-892.

115 Agnelli G. Prevention of venous thromboembolism in surgical patients. Circulation.2004;110(24)(suppl 1):IV4-IV12.

116 Wilson NV, Das SK, Kakkar VV, et al. Thrombo-embolic prophylaxis in total knee replacement. Evaluation of the A-V Impulse System. J Bone Joint Surg Br. 1992;74(1):50-52.

117 Warwick D, Harrison J, Whitehouse S, Mitchelmore A, Thornton M. A randomised comparison of a foot pump and low-molecular-weight heparin in the prevention of deep-vein thrombosis after total knee replacement. J Bone Joint Surg Br. 2002;84(3):344-350.

118 Anderson FA Jr, Hirsh J, White K, Fitzgerald RH Jr; Hip and Knee Registry Investigators. Temporal trends in prevention of venous thromboembolism following primary total hip or knee arthroplasty 1996-2001: findings from the Hip and Knee Registry. Chest.2003;124(6)(suppl):349S-356S.

119 Leizorovicz A, Cohen AT, Turpie AG, Olsson CG, Vaitkus PT, Goldhaber SZ; PREVENT Medical Thromboprophylaxis Study Group. Randomized, placebo-controlled trial of dalteparin for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Circulation. 2004;110(7):874-879.

120 Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al;.Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer (CLOT) Investigators. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med. 2003;349(2):146-153.

121 Kahn SR, Shbaklo H, Shapiro S, et al; SOX Trial Investigators. Effectiveness of compression stockings to prevent the post-thrombotic syndrome (the SOX Trial and Bio-SOX biomarker substudy): a randomized controlled trial. BMC Cardiovasc Disord. 2007;7:21. http://www.biomedcentral.com/1471-2261/7/21. Accessed April 30, 2008.

     122 Decousus H, Leizorovicz A, Parent F, et al. A clinical trial of vena caval filters in the prevention of pulmonary embolism in patients   

     with proximal deep-vein thrombosis. Prévention du Risque d'Embolie Pulmonaire par Interruption Cave Study Group.